糖肝共治现曙光!原创新药HTD1801治疗T2DM的II期研究达到主要终点

　　近日,君圣泰医药(HighTide Therapeutics Inc.)宣布原创新药HTD1801在2型糖尿病(T2DM)患者中开展的II期临床试验达到了主要终点及多个重要次要终点。结果显示,HTD1801口服治疗能够在有效降糖的基础上保护肝脏,且安全性优秀。HTD1801为患者带来的综合获益得益于其独特的多靶点作用机制,此次临床结果进一步验证了HTD1801在实现糖肝共治上的巨大潜力。

　　一、重大进展:HTD1801治疗T2DM的II期临床研究达到主要终点

　　近期,君圣泰医药宣布HTD1801治疗T2DM的II期临床研究在中国顺利完成。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共招募113例饮食和运动控制不佳的T2DM患者,其中约半数受试者在基线时患有脂肪肝,与既往流行病学报道数据相当,进一步提示T2DM与脂肪肝间的密切关联。所有入组受试者被随机分入HTD1801低剂量组、HTD1801高剂量组或安慰剂组并接受12周治疗。主要终点为12周时安慰剂校正后糖化血红蛋白(HbA1c)相对于基线的变化,次要终点包括其他糖代谢指标、脂代谢指标、肝功能指标等。

　　结果显示,12周治疗期结束后,与安慰剂相比,HTD1801可有效改善T2DM患者糖代谢,显著降低HbA1c水平和血糖水平。同时,HTD1801可显著改善肝脏功能相关生物标记物,且对于肝功能异常的受试者,改善作用更加明显。此外,HTD1801对血脂亦有改善效果,并在本试验中显示出了良好的安全性和耐受性[1]。关于研究的更多详细数据将于今年稍后时间公布。

　　作为这项II期研究的主要研究者,北京大学糖尿病中心主任、北京大学人民医院内分泌和代谢科主任纪立农教授指出:“对于T2DM患者的治疗,在有效降糖的基础上还应同时关注相关代谢性疾病的控制和改善,以使患者综合获益。约55.5%的T2DM患者同时患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),两个疾病间存在着紧密相关性。因此,如何在降糖基础上保护肝脏并改善其他心血管风险相关指标,在T2DM的药物研发中越来越受到关注且成为新的药物研发标杆。目前对于T2DM合并NAFLD的患者治疗仍然存在明确的未满足临床需求。这项2期研究结果显示,HTD1801能够在有效降糖的同时改善肝功能相关指标,且安全性和耐受性良好,提示其对于T2DM合并NAFLD患者的治疗潜力,也加强了我们对3期临床研究的信心。期待HTD1801能成为T2DM患者,尤其是T2DM合并NAFLD患者的有效治疗药物。”

　　二、糖肝共病:超半数T2DM合并NAFLD,临床存在未满足的巨大治疗需求

　　流行病学:糖肝共病临床普遍存在,亟需引起重视

　　流行病学资料提示,T2DM与NAFLD之间存在很强的双向关系,两者常密切伴随,患病率呈同步上升趋势。T2DM患者中约49%~62%伴发NAFLD[2],在肥胖T2DM患者中NAFLD的患病率可高达70%[3]。中国6省市横断面研究显示,在正常人群、糖尿病前期和T2DM中NAFLD患病率分别为23.3%、44.0%和55.3%[4],T2DM患者患有NAFLD的可能性大幅提升。这些结果提示,T2DM患者中超半数存在糖肝共病情况。基于统计数据, 中国目前T2DM+NAFLD患者人数超过7000万人,并呈现快速增长趋势。

　　T2DM与NAFLD不仅具有共同的危险因素,而且互为常见的合并症或靶器官损伤,二者并存导致进一步的代谢问题和心血管风险增高,包括血糖相对更难控制、脂代谢紊乱加剧、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化等肝脏损伤更严重等,而且发生心血管疾病及心血管死亡的风险显著增加[5]。因此,临床医生需高度重视T2DM合并NAFLD的综合管理,改善糖代谢并延缓肝脏不良结局的发生发展。

　　治疗现状:糖肝共病需综合管理,但临床治疗存在未满足需求

　　2021年,中华医学会内分泌学会和中华医学会糖尿病学分会联合发布了《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》,明确强调T2DM合并NAFLD的治疗目标是在控制T2DM和NAFLD疾病进展的基础上,同时控制心血管疾病的其他风险因素(如肥胖、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等),并预防和诊治糖尿病相关性靶器官损伤及肝脏不良结局[5]。

　　共识指出,通过减轻体重可改善T2DM患者糖代谢状况,减少肝脏脂肪堆积,但仅靠调整生活方式来维持体重减轻并非易事,因此共识支持选择生活方式干预联合降糖药物的综合管理方式[5]。然而在药物治疗方面,目前有明确肝脏获益证据的降糖药选择有限,临床迫切需要更多能够综合满足T2DM合并NAFLD患者需求的口服治疗药物。

　　三、原创新药HTD1801:多靶点多机制,有望实现糖肝共治

　　创新分子:以传统天然产物为设计基础,兼具创新性与成药性

　　HTD1801是针对代谢及消化系统疾病的原创口服小分子新药,由君圣泰医药独立自主研发,拥有全球知识产权。基于对中国传统医药的传承与创新,HTD1801是由小檗碱及熊去氧胆酸形成的创新分子实体。小檗碱和熊去氧胆酸均为具有长久人体药用历史的天然产物,安全性和药理活性得到了大量既往研究的验证,为HTD1801成药性提供了充足支持;同时,HTD1801独具的新型微观结构(图1)使其在理化特性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)、安全性等方面更加优越,表现出了1+1>2的协同治疗效果 [6]。基于各方面的明确优势,美国食品药品监督管理局(FDA)书面回复确认了HTD1801区别于盐酸小檗碱、熊去氧胆酸或两者简单联用。

　　图1.HTD1801创新分子结构

　　异病同治:HTD1801多靶点机制,有望实现糖肝共治

　　HTD1801通过独特的分子结构,充分发挥了小檗碱和熊去氧胆酸的加和作用和协同作用。在此基础上,小檗碱和熊去氧胆酸分别通过多种作用机制(包括但不限于激活AMP激酶、抑制PCSK9、调节肠道FXR及TGR5、改善肠道菌群等)复合维度地对人体发挥了“协奏曲”式的调节和改善作用。此前,HTD1801在美国已顺利完成了一项针对非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病(NASH+T2DM)患者的临床IIa期试验,结果发表于Nature Communications;研究达到预先设定的主要临床终点(肝脏脂肪降低)及多个重要次要终点(包括改善肝损伤、血糖控制、心血管代谢等相关生物标志物),其结果支持HTD1801对于目标患者群体具有综合性治疗效果 [7]。此次在T2DM患者中开展的临床II期研究进一步证实了HTD1801有望为T2DM患者带来综合获益。

　　随着人们生活方式的改变,多重、复杂的代谢紊乱成为了越来越普遍且急需解决的临床问题。秉持“以患者为中心”的药物设计理念,君圣泰开发的多靶点原创新药HTD1801针对多种代谢及消化系统疾病呈现出明确的治疗潜力,为实现慢病患者的异病同治提供了安全、有效的综合性解决方案。目前HTD1801正在全球范围内针对NASH、T2DM、严重高甘油三酯血症(SHTG)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)等多个适应症同步开发,取得了非常积极的进展。

　　四、原创新药:首创新分子实体的临床潜力及应用前景

　　T2DM与NAFLD均为全球高发慢性病,糖肝共病临床非常常见,且二者并存增加不良代谢及心血管风险,亟需安全有效的综合管理措施,但在药物治疗方面存在巨大未满足需求。多靶点原创新药HTD1801基于传统天然产物,兼具创新性与成药性,目前在全球范围内已完成或正在进行11项临床研究,累计入组超过500例受试者,其有效性和安全性得到了多角度验证。其尤其展示出可为糖肝共病患者带来降糖、降脂、护肝等综合治疗效果,成为慢性患者安全、多重获益的创新解决方案。

　　作为首创的多靶点新分子实体,HTD1801被美国FDA授予2项“快速通道资格认定”、1项“孤儿药资格认定”,并获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。相信未来随着更多临床研究数据的积累,HTD1801的优势将得到进一步展现和验证。糖肝共治曙光已现!  （来源：中华网  健康）