医学巨献：2023年度中国十大医学研究出炉

       医学不断向前发展,2023年也不例外。回顾这一年,我国科学家取得了丰硕的研究成果,为世界医学的发展做出了巨大的贡献。

       梅斯医学已经连续6年发布了年度医学十大学术进展。今年我们通过线上评选的方式,评出“2023最受瞩目的中国十大医学研究”,研究内容面向中国学者在医学领域取得的创新成果,这些研究在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有最重要的意义。(注:本次排名顺序根据线上票选数量进行排名,若出现总分相同的情况,将按照投票序号前后顺序进行依次排列。)

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       NEJM:戈之铮教授及陈慧敏教授团队揭示沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致的消化道出血疗效显著

       doi: 10.1056/NEJMoa2303706.

       沙利度胺常用于难治性胃肠道血管增生(GIAD)的治疗,其耐受性、毒性和依从性具有剂量依赖性。低剂量沙利度胺(50mg)是安全的,是治疗GIAD相关出血的可行性选择。然而,基于沙利度胺抗血管生成作用,近年来被批准用于治疗多发性骨髓瘤,甚至有研究提示其可治疗小肠血管发育不良所致的消化道出血,但该结论缺乏大型确证性试验支持。

       来自上海交通大学戈之铮及陈慧敏共同通讯(陈慧敏及吴姗为该文共同第一作者)在国际知名医学期刊NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE发表了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验,评估沙利度胺治疗小肠血管发育不良所致的消化道出血的疗效和安全性。150名患者接受了随机分组:51名分到100毫克沙利度胺组,49名分到50毫克沙利度胺组,50名分到安慰剂组。100 mg沙利度胺组、50 mg沙利度胺组和安慰剂组有效应答的患者比例分别为68.6%、51.0%和16.0%(三组同时比较P<0.001)。次要终点的分析结果支持主要终点的分析结果。

       在这项安慰剂对照试验中,支持沙利度胺治疗小肠血管发育不良引起的持续性或复发性出血的证据。虽然沙利度胺治疗组显示出了良好的治疗效果,完全止血率还有待提升,尚需进一步研究。

       发表期刊:N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1649-1659.

       通讯作者/关键作者:Zhizheng Ge,Huimin Chen

       主要作者单位:上海交通大学医学院附属仁济医院,上海市消化疾病研究所

       — 02 —

       JAMA:杨跃进教授团队研究获重大突破,通心络胶囊显著降低急性心梗患者死亡率

       doi: 10.1001/jama.2023.19524.

       心肌梗死是全球范围内致死和致残的主要疾病之一。STEMI患者尽管接受再灌注和最佳药物治疗,仍面临较高的院内死亡率、心肌无复流和再灌注损伤风险。目前在全球范围内,仍缺乏特异性治疗药物来防治这些问题,临床亟需新的药物或新的治疗策略改善STEMI患者治疗现状。

       通心络胶囊是在中国应用广泛、治疗心脑血管疾病的代表性药物。由中国医学科学院阜外医院杨跃进教授牵头开展了“中国通心络治疗急性心肌梗死心肌保护研究(CTS-AMI)”,进一步在大规模心肌梗死人群中证实其改善ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者临床结局的能力。

       CTS-AMI研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验,共纳入中国大陆124家医院、发病时间在24小时以内的STEMI患者。结果显示,在STEMI指南推荐的治疗基础上,加用通心络胶囊可以显著改善中国STEMI患者30天和1年的临床预后,特别是在降低心源性死亡和严重并发症方面疗效显著,而且并不增加大出血等严重不良反应的风险。CTS-AMI研究结果支持通心络胶囊至少在中国或其他发展中国家,可以作为STEMI患者的药物治疗选择。期待未来通心络胶囊可以进一步开展相关研究,明确其在STEMI患者中疗效的作用机制。

       发表期刊:JAMA. 2023 Oct 24;330(16):1534-1545.

       通讯作者/关键作者:Yuejin Yang, Xiangdong Li

       主要作者单位:中国医学科学院阜外医院;国家心血管病中心

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       Circ Res:葛均波院士/孙爱军教授团队揭示阿霉素心脏毒性的新机制

       doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321587.

       阿霉素属于蒽环类抗生素家族,是临床上常用的一种广谱抗肿瘤药物,对于多种肿瘤包括乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些类型的白血病均有治疗作用。然而,阿霉素带来的心脏毒性很大程度限制了其在临床上的应用。环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(Cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of interferon Gene, STING)信号通路是细胞固有免疫应答的重要组份。研究表明,cGAS-STING信号通路在多种心血管疾病的病理过程中发挥着重要作用,但其在阿霉素心脏毒性(DIC)中的作用尚不明确。

       来自复旦大学附属中山医院的葛均波院士与孙爱军教授团队在Circulation Research上发表了一项新研究,揭示了cGAS-STING信号通路通过CD38扰乱心脏内皮细胞和心肌细胞的NAD稳态,进而导致其线粒体损伤,促进DIC的发生与进展,并表明抑制该通路或可作为预防DIC的新手段。

       复旦大学附属中山医院罗伟博士、邹小乙博士后、董正博士与首都医科大学附属北京朝阳医院王怡丹副主任医师为本文共同第一作者,复旦大学附属中山医院葛均波院士与孙爱军教授为本文共同通讯作者。复旦大学特聘教授胡凯教授在稿件修改过程中做出了贡献。

       发表期刊:Circ Res. 2023 May 26;132(11):e223-e242.

       通讯作者/关键作者:Junbo Ge,Aijun Sun

       主要作者单位:复旦大学附属中山医院,卫生部病毒性心脏病重点实验室

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       JAMA:徐瑞华教授团队发现特瑞普利单抗联合化疗治疗晚期鼻咽癌,3年OS率达64.5%!(JUPITER-02研究)

      doi: 10.1001/jama.2023.20181

       鼻咽癌是一种发生于鼻咽黏膜柱状上皮的恶性肿瘤,虽然以放化疗为主的综合治疗改善了患者预后,但仍有患者可出现复发或转移,导致患者整体生存获益有限。

       由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展、中山大学附属肿瘤防治中心麦海强教授担任第一作者的JUPITER-02研究发表在JAMA上的一项研究,该研究是鼻咽癌免疫治疗领域首个国际多中心、样本量最大的双盲、随         机对照III期临床研究,也是全球首个鼻咽癌一线免疫联合化疗对比单纯化疗将总生存期(OS)预设有统计学检验(一类错误控制)并确证具有生存获益的Ⅲ期临床研究。

       结果显示,与单纯化疗组相比,特瑞普利单抗联合化疗组一线治疗复发或转移性NPC的OS显著提高,3年OS率达到64.5%,死亡风险下降了37%(未达到vs33.7个月,HR=0.63,P=0.0083),刷新了既往晚期鼻咽癌患者OS获益记录,这无疑为晚期鼻咽癌患者带来了新的希望。

       发表期刊:JAMA. 2023 Nov 28;330(20):1961-1970.

       通讯作者/关键作者:Rui-Hua Xu,Hai-Qiang Mai

       主要作者单位:中山大学肿瘤防治中心;中山大学附属肿瘤防治中心

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       NEJM:邱录贵教授团队发现泽布替尼在治疗复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤长期疗效及安全性更优

       doi: 10.1056/NEJMoa2211582.

       近年来,BTK抑制剂为慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的治疗带了全新的改变。新一代的BTK抑制剂泽布替尼通过优化分子结构,提高BTK靶点的占有率和持久性,降低TEC和EGFR激酶家族的脱靶效应,可以带来更好的疗效及减少不良事件的发生。

       来自中国医学科学院血液病医院邱录贵教授发表在NEJM杂志的一项ALPINE研究,旨在验证泽布替尼相对于伊布替尼在CLL/SLL的疗效和安全性。该研究是一项国际多中心3期随机对照研究,在全球113个研究中心开展,共有 652例来自北美洲、欧洲、亚太地区15个国家的患者入组,随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗(意向性治疗人群)。

       结果显示,在复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中,泽布替尼治疗疗效优于伊布替尼,未发现新的安全性信号。在包括高危患者的所有主要亚组中,泽布替尼均显示出一致性的无进展生存期和总体缓解率获益。此外与伊布替尼组相比,泽布替尼组的治疗停止率较低,患者发生的心脏事件和因心脏事件导致的死亡病例均更少。

       发表期刊:N Engl J Med. 2023 Jan 26;388(4):319-332.

       通讯作者/关键作者:Lugui Qiu ,Keshu Zhou

       主要作者单位:中国医学科学院血液病医院;北京协和医学院

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       Lancet :曹彬教授等团队发现新冠患者半年后的主要症状

       doi: 10.1016/S0140-6736(23)00810-3.

       新冠肺炎患者出院后可能出现症状持续,胸部影像学表现异常,肺功能受损,生活质量差。然而,由于病例数量少,随访时间短(出院后约3个月),研究的代表性和所提供信息的明确性不足。COVID-19出院患者的长期健康后果及其相关危险因素尚不清楚。

       来自国家呼吸系统临床医学研究中心/中日友好医院曹彬,武汉市金银潭医院张定宇及中国医学科学院/北京协和医学院王健伟等团队合作在国际知名医学期刊Lancet期刊上发表了一项研究,该研究对2020年1月7日至5月29日在中国武汉金银潭医院出院的新冠肺炎确诊患者进行了双向队列研究。所有患者都接受了一系列的问卷调查,以评估症状和健康相关的生活质量,进行了体检和6分钟步行测试,并接受了血液检查。使用多变量调整线性或逻辑回归模型来评估疾病严重程度与长期健康后果之间的关系。

       研究发现,急性感染后6个月,COVID-19幸存者主要表现为疲劳或肌肉无力、睡眠困难、焦虑或抑郁。住院期间病情越重的患者肺弥散能力受损和胸部影像学表现异常越严重,是长期康复干预的主要目标人群。

       发表期刊:Lancet. 2023 Jun 17;401(10393):e21-e33.

       通讯作者/关键作者:Bin Cao,Dingyu Zhang

       主要作者单位:国家呼吸系统临床医学研究中心/中日友好医院;武汉市金银潭医院

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       NEJM:杨清武教授团队发现替罗非班可有效治疗急性脑卒中(RESCUE BT2研究)

       doi: 10.1056/NEJMoa2214299.

       卒中是一组以急性起病、局灶性或弥漫性脑功能缺失为特征的脑血管疾病,具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高等特点,及时、有效的抢救对于改善患者预后至关重要。对于超过IVT时间窗(发病4.5小时以内)的急性卒中患者来说,如何选择合适的治疗策略呢?

       来自陆军军医大学新桥医院杨清武教授团队牵头的RESCUE BT2研究,旨在探讨在大型或中型颅内动脉狭窄未闭塞的急性脑卒中患者,使用替罗非班的有效性与安全性。研究结果发表在NEJM上。

        该研究是一项前瞻性、多中心、双盲、双模拟的随机对照试验,共纳入来自中国16省(自治区、直辖市)117家卒中中心1177名患者,这些患者被随机1:1分配至替罗非班组(606例)或者阿司匹林组(571例),两组的中位数年龄为68岁,基线NIHSS评分为9分。

       结果显示,对于近期发生或进展的、无大或中型动脉闭塞的急性卒中患者,替罗非班静脉给药与小剂量阿司匹林相比,获得优良结局的可能性较大。在安全性方面,替罗非班组有症状脑出血发生率略高于阿司匹林组。

       发表期刊:N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2025-2036.

      通讯作者/关键作者:Qingwu Yang,Wenjie Zi

       主要作者单位:陆军军医大学新桥医院

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       NEJM:缪中荣教授团队发现大核心梗死患者的急诊血管内取栓治疗有明显获益(ANGEL-ASPECT研究)

       doi: 10.1056/NEJMoa2213379.

       血管内治疗已成为急性颅内大血管闭塞的标准治疗方法。目前,指导血管内治疗的影像选择标准是:“卒中发作6小时内,Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta Stroke Program Early CT Score,ASPECTS)≥6分;卒中发作6-24小时内,梗死体积小于70ml且存在影像错配或存在临床与灌注影像不匹配。”因此,在24h内筛选患者时,影像学上均排除了大梗死核心(ASPECTS<6分或梗死体积≥70ml)的患者。血管内治疗是否有益于大核心梗死患者,目前仍不确定。

       首都医科大学附属北京天坛医院缪中荣教授牵头发起的多中心、随机对照临床研究——ANGEL-ASPECT研究成果发表在NEJM杂志上。文章的第一作者为霍晓川博后,共同第一作者马高亭博后,文章的通讯作者为缪中荣教授,共同通讯作者为王拥军教授、任泽光教授。

       ANGEL-ASPECT研究由中国46家医院共同开展,在伴有大核心梗死的患者中,探索血管内治疗联合最佳药物治疗(取栓组)是否优于单纯最佳药物治疗(对照组)。研究结果显示,对于发病24小时内的大核心梗死患者,取栓组的患者90天功能预后(90天mRS移位)显著优于单纯最佳药物治疗组。虽然全部出血比率增加,但血管内治疗能显著改善患者临床结局。ANGEL-ASPECT研究结果在国际上为大核心梗死患者的急诊血管内取栓治疗提供了高级别循证证据,为进一步指南的改写奠定了重要基础。

       发表期刊:N Engl J Med. 2023 Apr 6;388(14):1272-1283.

       通讯作者/关键作者:Zhongrong Miao ,Yongjun Wang

       主要作者单位:首都医科大学附属北京天坛医院;国家神经系统疾病医疗质量控制中心

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       Lancet:王拥军教授团队发现治疗急性缺血性卒中替奈普酶不劣于阿替普酶(TRACE-2试验)

       doi: 10.1016/S0140-6736(22)02600-9.

       卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点,是中国居民致死致残的首位病因。溶栓治疗一直是急性卒中治疗的支柱。尽管血管内血栓切除术已被确立为大血管闭塞患者的治疗标准,但这种手术并不适用于所有患者。

       来自首都医科大学附属天坛医院王拥军教授牵头完成了一项TRACE-2试验,该试验一项3期前瞻性、随机、开放标签、盲法终点对照试验于2021-2022年在中国53个研究中心进行,旨在评估替奈普酶与阿替普酶溶栓治疗对不符合血管内血栓切除术(EVT)适应证或拒绝EVT治疗的急性缺血性卒中患者的安全性和疗效。

       结果显示,对于发病4.5小时内接受治疗且不符合EVT适应证或拒绝接受EVT的缺血性卒中患者,替奈普酶的有效性不劣于阿替普酶。该研究为 0.25 mg/kg 替奈普酶作为合理的溶栓替代方案提供了证据。

       发表期刊:Lancet. 2023 Feb 25;401(10377):645-654.

       通讯作者/关键作者:Yongjun Wang,Shuya Li

       主要作者单位:首都医科大学附属天坛医院;临沂市人民医院

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       Cell Discov:王福俤教授/闵军霞教授揭示二甲双胍加重肾病的新机制

       doi: 10.1038/s41421-023-00595-3.

       先前的研究表明,二甲双胍, 烟酰胺及白藜芦醇等可以改善寿命和健康寿命,因此已成为长寿医学的重点。其中,二甲双胍已被证明对许多与年龄相关的疾病有益,并延长临床前动物模型的寿命。在衰老过程中,肾功能逐渐下降。目前,二甲双胍是否以及如何保护肾脏尚不清楚。

       浙江大学王福俤及闵军霞教授共同通讯在Cell Discovery发表了一项研究,该研究表明,在二甲双胍、烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和senolytics等长寿药物中发现,即使在低剂量下,二甲双胍也会加剧实验诱导的急性肾损伤(AKI)并增加小鼠的死亡率。

       通过单细胞转录组学分析发现,在AKI后的二甲双胍治疗中,肾实质细胞死亡和中性粒细胞扩增发生。该研究确定了肾实质细胞中铁死亡的程序性细胞死亡和阻断铁死亡,或消耗中性粒细胞可防止二甲双胍诱导的肾毒性。从机制上讲,在诱导AKI时,肾实质细胞中的铁死亡通过与二甲双胍-铁-NGAL复合物结合的表面受体CXCR4启动中性粒细胞向损伤部位的迁移,从而导致NETosis加重的AKI。最后,证明了减少铁对肾损伤具有保护作用,这支持了铁在二甲双胍引发的AKI中起重要作用的观点。综上所述,这些发现描绘了二甲双胍加重肾病的新机制,并强调了铁、铁死亡和NETosis在产生的AKI中的机制关系。（来源：北国网）