基因“小错误”引发大问题：认识儿童罕见病

　　近年来，伴随着现代医学及基因组学的研究，人们渐渐意识到，基因是儿童健康和疾病中的主角。儿童罕见病指的是发病率低、累及范围广、遗传性较强的一类疾病。大多数这类疾病是基因突变或染色体突变引起的疾病，即使是基因序列中极微小的突变，也能引发严重的形态、结构等异常表现。罕见病是一个世界范围内的概念，虽然单一种族儿童罕见病的发病率很低，但这些疾病的累积患病率是相当高的。据估计，全世界有超过1亿名儿童患有罕见病，每例患病儿童给患者家庭、社会和医疗系统造成很大的压力，尤其需要重视的是发病后的早期识别和干预治疗以提高儿童生活质量。因此，亟须对公众加强儿童罕见病的科学普及教育。笔者从疾病的概念、发病机制、临床表现、诊断方法、治疗方式、遗传咨询和研究进展等方面进行综述，希望将儿童罕见病知识广泛传播给人民群众。

　　一、什么是儿童罕见病?

　　儿童罕见病或小儿罕见病是指发病率极小、但严重影响儿童生长发育和生活质量的疾病。各国和地区对罕见病的界定不完全相同，中国定义为发病率小于0.1%的疾病为罕见病，欧洲和美国的罕见病定义为2000-5000人中不足1人患病，已知超过7000种，其中大部分疾病为遗传性疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常病等，单基因遗传病最常见，如脊髓型肌萎缩症、苯丙酮尿症等，直接由单基因突变所致;多基因遗传病是由多个基因和环境共同作用所引起的，具有多种基因型和复杂的外显率，如肾小球病、小儿佝偻病、先天性心脏病、哮喘等;染色体异常疾病如唐氏综合征、特纳综合征和爱德华氏综合征，伴随有不同程度的生长发育不良及多系统受损害。虽此三种病个体发病率较低，但全世界所有发病儿童数量较大，并且每种疾病表现复杂，轻重不一，对家庭、社会、医疗、残疾和死亡均有不容忽视的影响。

　　二、基因“小错误”如何引发疾病?

　　基因是细胞内包含并传递遗传信息的基本结构和功能单位，其主要包括编码蛋白质或者调控整个生理过程的作用的功能。正常基因顺序保证蛋白质的结构及功能的有序化，而基因突变将引起正常蛋白质功能的缺失或异常，进一步引起细胞、器官、系统整体功能异常。基因突变主要包括点突变、缺失或重复、染色体异常以及基因表达调控异常。点突变是发生在基因单个碱基上的替换、缺失或插入，进而引起整个蛋白质氨基酸的改变，影响其结构与功能，例如酶的活性或者信号传导功能的改变。缺失或重复是指整段的基因缺失或重复，例如杜氏肌营养不良或者某些染色体异常疾病。染色体异常包括染色体数目异常(如三体或者单体)及结构异常(如易位、倒位)，染色体结构异常将会引起患者多器官功能紊乱。基因的调控异常是指基因正常编码，并没有异常，但是其转录或翻译受到异常调节，引起蛋白表达的异常，进一步影响正常的生理功能。这些基因异常在儿童时期的临床表现之一为生长发育延迟、运动障碍、智力异常或者免疫功能缺陷。需要提醒大家的是，罕见病的临床表现也具有高度异质性，同类罕见病的患儿会有完全不同的临床症状和不同程度的症状，这也是早识别、早诊断难的重点原因之一。

　　三、儿童罕见病的临床特征

　　儿童罕见病的临床症状及体征复杂多样，生长发育落后、运动障碍、代谢紊乱、心血管、神经免疫等是常见的临床症状，如甲基丙二酸血症患儿生长发育迟缓、肌肉张力减低、喂养困难;脊髓性肌萎缩症患儿表现为因脊髓运动神经元受损表现为肌张力减低、不能坐起走、自主呼吸能力差;部分代谢性遗传病智能和认知异常突出，如苯丙酮尿症因未早期干预，苯丙氨酸在体内的堆积损伤脑细胞，出现智力落后;器官损害如心血管、肝、肾及免疫系统，法布里病患儿可能出现心肌肥厚、肾功能不全、神经痛，染色体异常常出现特定面容或肢体形态异常，如唐氏综合征患儿面容扁平、鼻梁低、手指短，特纳综合征患儿身高矮小、性腺发育不良，早期症状不突出或与普通儿童疾病相似，使儿童罕见病临床识别较为困难，故对儿童罕见病的认知延迟进而易导致误诊或漏诊。

　　四、儿童罕见病的诊断方法

　　多层次、多方法的结合是儿童罕见病的诊断策略，及早准确地诊断能为疾病治疗和预后提供重要依据。第一步临床评估包括充分的病史采集，详细体格检查、症状和体征分析，可初步排查罕见病可能性。实验室检测包括血液、尿液、体液等分析检查，能发现特殊代谢紊乱或特定生化指标的异常，如氨基酸谱异常提示有苯丙酮尿症，血乳酸或血氨浓度增高提示存在线粒体或氨代谢障碍。影像学检查包括磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)或超声等检查，可用于发现器官或组织异常，比如脑白质异常提示患有遗传性脑病等。遗传学检测是现代罕见病诊断的重要方法，包括全外显子测序(Whole Exome Sequencing，WES)、全基因组测序(Whole Genome Sequencing，WGS)、染色体微阵列分析(Chromosomal Microarray Analysis，CMA)、靶向基因检测等，可发现单基因的突变、大片段的缺失或重复、染色体异常等为诊断提供依据，也可为明确遗传发病机理、个体化治疗提供依据，预测疾病转归等提供依据，有利于医学决策的科学制定，实现疾病的早期干预。

　　五、治疗与管理策略

　　针对罕见遗传病的治疗具有很大挑战，几乎所有罕见病目前尚无有效手段治愈，但是对于患儿早期有效的治疗干预可明显提高患儿的生活质量和预后。可采取对症治疗、代谢调控、药物治疗、基因治疗、多学科管理。采取对症治疗等手段减轻或者控制症状，如采取康复运动以及饮食、营养支持等方案，用于改善和提升患儿的运动能力以及生长发育。采取相应的代谢调控等方法，针对代谢障碍类疾病通过低水平苯丙氨酸饮食的摄入或者补充相应的缺失酶能够减少其代谢废物在体内的进一步囤积，如苯丙酮尿症患儿可通过严格进行饮食干预以避免相应的智力受损，采用相关针对性药物治疗的部分罕见病有相应针对性的药物如对于法布里病可借助酶替代等方法得以改善患者出现的心脏和肾脏相关的功能障碍，而相应的脊髓型肌萎缩症的新型药物的产生也可成功增强其神经元的存活能力。此外基因治疗也是近年来在罕见遗传病治疗领域的重大发展，借助于相应的基因替代或基因编辑技术补充以及矫正其致病基因，其中可改善罕见遗传病相关预后的部分单基因遗传病如脊髓性肌萎缩症等也已于近日上市应用。对于罕见病多学科管理也是对其长期治疗的有效手段之一，通常罕见病的长期治疗均需要儿科、遗传科、神经科、康复科、心理科等多个学科的共同参与，联合参与对罕见病患者的治疗，从而有效实现改善患儿的生活质量以及相应家庭对于罕见病的应对能力。对于罕见疾病患儿及其家庭需要家庭教育以及心理支持，罕见病患儿及其家庭需要承受极长时间的罕见遗传病医疗及社会适应问题的折磨，相应问题需要科学引导并且给予心理疏导。

　　六、儿童罕见病的防控与遗传咨询

　　除了上述防控之外，还可针对与遗传性相关或者产前可以防范干预的儿童罕见病进行遗传咨询与预防，比如双亲均为一种隐性遗传病的携带者，其子代发病风险为1/4，可以通过产前检查或者通过试管婴儿等方式，降低遗传病患儿风险。新生儿筛查可以及时发现因遗传原因导致疾病发生问题，常见的新生儿疾病筛查主要包括苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减低症、遗传性溶血性贫血等，当基因检测成本降低，并且应用范围更为广泛以后，将会更大程度上提供部分人群在基因层面进行遗传病风险把控，并对部分筛查疾病患者进行早期干预和干预。同时，广大家长和社会大众也要对于儿童罕见病有更多认识和更多支持，可以从一定程度上促使全社会在资源分配、技术探索、社会保障等方面为儿童罕见病提供更好更健全的支持。

　　七、结语

　　儿童罕见病是个体疾病罕见而儿童群体数量庞大的病种，可能会导致多系统异常，危及儿童的生长发育、认知功能以及生活质量。随着现代医学、基因检测与精准医学、疾病干预手段和技术的进步，在儿童罕见病研究中，已具备了对其进行早期诊断与早期干预的能力。认识儿童罕见病的致病因、发病机制、疾病表现特点、诊断和治疗措施，为公众形成科学认知和医疗决策及社会资源支持提供了依据;未来，基因技术、精准医学、创新药物研发和AI应用将再进一步提升罕见病的防控、诊治水平，将使更多的患儿获得健康成长的希望。充分的科学认知、早期有效干预和多学科管理可以将儿童罕见病从“不可逾越”转变为可以被医学手段有效管理的范畴。